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Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

日期: 2018-03-27
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Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

胰腺癌的发生发展需要致癌突变和免疫抑制炎症协同作用,纽约大学医学院的George Miller等人就胰腺癌的免疫耐受性进行了深入研究,并发现了一个潜在靶标——Dectin1,为癌症靶向药物的开发提供了新思路。

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

   文章通讯作者George Miller教授(左)和第一作者Donnele Daley博士(右)

(图片来源:纽约大学医学院官网)

 该文于2017年发表于Nature Medcine,文章名为“Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance”,即“受Galectin 9激活的巨噬细胞免疫受体Dectin1能促进胰腺癌进程及癌周免疫耐受”。

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

 

文章的整体研究思路如下图:

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

 

下面我们来整体解读一下这篇文章:

专业名词释义:

PDA:胰腺导管腺癌;

KC小鼠: K-ras基因突变型小鼠,出生时为正常小鼠,成长到8周后出现早期上皮内瘤变(PanIN),2年内 PanIN程度逐渐进展,仅有一小部分小鼠会进展为早期PDACre/loxP基因敲除系统);

KPCK-rasTrp53基因突变小鼠,出生时为正常小鼠,成长到6周即出现早期上皮内瘤变(PanIN),10周是加速进展为早期PDACre/loxP基因敲除系统);

(A )Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统(B)Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

图1-A . Dectin1特异性激活剂d-zymosam加入后,KC小鼠胰腺组织H&E染色和Masson三色染色结果(激活剂腹腔注射)

 

图1-B d-zymosam处理后KPC小鼠来源的胰腺癌细胞原位成瘤结果。

图2 Clec7a敲除后KC小鼠胰腺组织H&E染色结果

(基因敲除鼠来源:a gift of G. Brown (University of Aberdeen, UK))

3 p-Syk抑制剂加入后,KC小鼠胰腺组织H&E染色结果

(抑制剂腹腔注射)


 

在证实了Dectin1PDA的关系后,George等人还进一步探讨了Dectin1在胰腺癌中的作用机制。发现在PDA细胞中Dectin1可以与Galectin-9结合,导致巨噬细胞向免疫耐受性的M2型巨噬细胞编程,进而使机体产生适应性免疫抑制。整体的机制阐述如下图4.

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

图4.  PDA中Dectin-1信号传导的免疫抑制作用示意图

首先,George等人确定了Dectin 1诱导小鼠巨噬细胞的免疫原性重编程: IHC及流式检测均发现,与野生型KC小鼠相比,Dectin 1基因敲除小鼠中M2型巨噬细胞的表达显著降低。流式检测发现在Clec7a敲除后,M2型巨噬细胞( CD206+ )的细胞数占比显著下降,可呈递T细胞识别配体MHC 的M1型巨噬细胞占比显著增加。

其次,为证实是巨噬细胞表面Dectin 1的表达促进胰腺癌肿瘤的发展,研究者用PDA小鼠胰腺组织分离得到的巨噬细胞处理Dectin 1敲除的KC小鼠,结果显示来源于野生型PDA小鼠的巨噬细胞可显著促进胰腺肿瘤的发展。

再次,他们还通过质谱分析获得了18个候选的Dectin 1的配体,经免疫共沉淀验证显示Dectin 1与Galectin 9存在结合作用。用外源的Galectin 9处理小鼠巨噬细胞,经流式检测会发现:Galectin 9可显著激活野生型小鼠巨噬细胞中的Syk信号通路、促进M2型巨噬细胞和Th2型T细胞的表达,但对Dectin 1基因敲除小鼠的巨噬细胞无显著影响。这说明,Galectin9促进胰腺癌细胞的免疫耐受需要Dectin1受体参与。

最后,George等人还进行了小鼠移植瘤的验证实验,发现针对Galectin 9的特异性抑制可显著延长PDA移植瘤小鼠的存活期(图5-A、5-B)。另外,PDA患者中生存期统计分析也显示:Galectin 9表达低的患者生存期更长(图5-C)。

Nature Medcine:Dectin1让胰腺癌“隐身”于免疫系统

图5. 生存期统计

综上,全文揭示了胰腺癌细胞能发送信号使得巨噬细胞产生异常高水平的Dectin-1受体,同时促进肿瘤细胞分泌高水平的Galectin-9。Dectin-1与Galectin-9的结合可促使巨噬细胞从M1型转化为免疫抑制的M2型,导致胰腺癌细胞的免疫耐受,进而促进胰腺癌肿瘤发展进程。

 

4. 总结/思维发散

George等人表示,还需要在更大的患者群体中进行研究以确认这个信号通路的作用。本研究对于表达Dectin-1和Galectin-9的多种类型的癌症中具有广泛的意义,与现有的免疫检查点抑制剂相结合,或许能够为未来开发治疗胰腺癌和其他肿瘤的新型疗法带来真正的改变。希望这项研究能够早日转化进入临床研究,为胰腺癌患者带来新的治疗希望。

 

5. 参考文献

Daley D, Mani V R, Mohan N, et al. Dectin-1 Activation on Macrophages by Galectin-9 Promotes Pancreatic Carcinoma and Peritumoral Immune-Tolerance[J]. Nature Medicine, 2017, 23(5):556.

 Guerra C, Schuhmacher A J, Cañamero M, et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice.[J]. Cancer Cell, 2007, 11(3):291.


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